| dc.date.accessioned | 2010-03-23T08:14:33Z | |
| dc.date.available | 2010-03-23T08:14:33Z | |
| dc.date.issued | 2010-03-23T08:14:33Z | |
| dc.identifier.uri | urn:nbn:de:hebis:34-2010032332495 | |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/123456789/2010032332495 | |
| dc.description.sponsorship | PD Dr. Inaam Nakchbandi, Universitätsklinik Heidelberg | ger |
| dc.language.iso | ger | |
| dc.rights | Urheberrechtlich geschützt | |
| dc.rights.uri | https://rightsstatements.org/page/InC/1.0/ | |
| dc.subject | Fibronektin | ger |
| dc.subject | Leberfibrose | ger |
| dc.subject | Osteoporose | ger |
| dc.subject | transgene Mäuse | ger |
| dc.subject.ddc | 570 | |
| dc.title | Die Rolle von Fibronektin in der Leber und im Knochen | ger |
| dc.type | Dissertation | |
| dcterms.abstract | In der vorliegenden Arbeit sollten der Einfluss des Fibronektins auf eine Leberfibrose und die Wirkung veränderter Fibronektin-Isoformen auf den Knochen experimentell untersucht werden. Dazu wurden konditionelle Fibronektin Knockout-Mäuse verwendet. Die spezifische Ausschaltung in hepatischen Sternzellen konnte sowohl auf der Ebene der DNA und RNA als auch anhand der gebildeten Proteinmenge bewiesen werden. Fehlendes Fibronektin hatte bereits bei gesunden Mäusen einen leichten Anstieg der Kollagenmenge zur Folge. Durch die Induktion einer Fibrose mit der Chemikalie DMN kam es zu einer auffällig starken Akkumulation von Kollagen in den konditionellen Knockout-Mäusen. Zusätzlich ließ sich eine Häufung des Fibronektins in fibrotischen Bereichen erkennen. Nachfolgend konnte die erhöhte Kollagenmenge auf eine vermehrte Aktivierung der hepatischen Sternzellen zurückgeführt werden, außerdem kam es zu einer erhöhten Proliferation dieser Zellen. In vitro Untersuchungen bestätigten eine Grundaktivierung der konditionellen Knockout-Sternzellen, welche sich durch eine Stimulation mit TGF-β noch erheblich verstärkte. Diese verstärkte Aktivierung ließ sich auf eine erhöhte Menge von TGF-β Rezeptor Typ II auf der Zellmembran zurückführen, was eine zunehmende Aktivierung der Signalmoleküle im Inneren der Sternzellen zur Folge hatte. Dabei konnte anhand von Untersuchungen des Smad4 und der p38 Kinase bewiesen werden, dass beide Wege zu einer verstärkten Kollagen Typ I Expression in den konditionellen Knockout-Sternzellen beitrugen. Letztlich zeigte sich, dass es durch fehlendes Fibronektin zu einer verstärkten Freisetzung von aktivem TGF-β kam, wodurch sich die oben beschriebenen profibrotischen Effekte erklären lassen.
Durch eine Leberfibrose kommt es zur Bildung veränderter Fibronektin-Isoformen, welche über den Blutstrom andere Organe erreichen und ihre Funktion beeinflussen könnten. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Differenzierungsfähigkeit kultivierter muriner Osteoblasten durch die Gegenwart des Fibronektins oFN, einer Isoform, die in Patienten mit der Lebererkrankung primäre biliäre Zirrhose erhöht ist, nahezu vollständig inhibiert wurde. Dies wurde anhand der Knotenbildung sowie durch die Prüfung der Differenzierungsmarker Osteokalzin und alkalische Phosphatase belegt. Außerdem konnte eine Rolle der EDA-Domäne des Fibronektins zusätzlich ausgeschlossen werden. Desweiteren führte die Injektion von amniotischem Fibronektin, das oFN enthielt in gesunde Mäuse zu einer erheblichen Beeinträchtigung des Knochens, was an einer Verminderung der Knochendichte erkennbar war. Die histomorphometrische Auswertung der Knochen ergab, dass die Gegenwart von aFN eine starke Reduktion der Knochenneubildung verursachte, die durch eine drastisch verminderte Zahl von Osteoblasten hervorgerufen wurde.
Zusammenfassend zeigte sich, dass fehlendes Fibronektin die Entwicklung einer Leberfibrose verstärkt und dass eine Isoform die von der erkrankten Leber vermehrt produziert wird eine schädigende Wirkung auf den Knochen ausübt. | ger |
| dcterms.accessRights | open access | |
| dcterms.creator | Kawelke, Nina | |
| dc.contributor.corporatename | Kassel, Universität, FB 18, Naturwissenschaften, Institut für Biologie | |
| dc.contributor.referee | Schäfer, Mireille A. (Prof. Dr.) | |
| dc.contributor.referee | Nakchbandi, Inaam (PD Dr.) | |
| dc.contributor.referee | Nellen, Wolfgang (Prof. Dr.) | |
| dc.contributor.referee | Zöltzer, Helmut (Prof. Dr.) | |
| dc.subject.swd | Fibronectin | ger |
| dc.subject.swd | Leberfibrose | ger |
| dc.subject.swd | Osteoporose | ger |
| dc.subject.swd | Transgene Tiere | ger |
| dc.subject.swd | Maus | ger |
| dc.date.examination | 2010-02-18 | |
