| dc.date.accessioned | 2007-06-21T13:08:26Z | |
| dc.date.available | 2007-06-21T13:08:26Z | |
| dc.date.issued | 2007-06-21T13:08:26Z | |
| dc.identifier.uri | urn:nbn:de:hebis:34-2007062118714 | |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/123456789/2007062118714 | |
| dc.format.extent | 13241 bytes | |
| dc.format.extent | 2568420 bytes | |
| dc.format.mimetype | application/pdf | |
| dc.format.mimetype | application/pdf | |
| dc.language.iso | eng | |
| dc.rights | Urheberrechtlich geschützt | |
| dc.rights.uri | https://rightsstatements.org/page/InC/1.0/ | |
| dc.subject | chemokine | eng |
| dc.subject | cell migration | eng |
| dc.subject | zebrafish | eng |
| dc.subject.ddc | 570 | |
| dc.title | Molecular mechanisms controlling the precision of chemokine guided cell migration | eng |
| dc.type | Dissertation | |
| dcterms.abstract | By the end of the first day of embryonic development, zebrafish primordial germ
cells (PGCs) arrive at the site where the gonad develops. In our study we
investigated the mechanisms controlling the precision of primordial germ cell arrival
at their target.
We found that in contrast with our expectations which were based on findings in
Drosophila and mouse, the endoderm does not constitute a preferred migration
substrate for the PGCs. Rather, endoderm derivatives are important for later
stages of organogenesis keeping the PGC clusters separated. It would be
interesting to investigate the precise mechanism by which endoderm controls germ
cell position in the gonad.
In their migration towards the gonad, zebrafish germ cells follow the gradient of
chemokine SDF-1a, which they detect using the receptor CXCR4b that is
expressed on their membrane. Here we show that the C-terminal region of
CXCR4b is responsible for down-regulation of receptor activity as well as for
receptor internalization. We demonstrate that receptor molecules unable to
internalize are less potent in guiding germ cells to the site where the gonad
develops, thereby implicating chemokine receptor internalization in facilitating
precision of migration during chemotaxis in vivo. We demonstrate that while
CXCR4b activity positively regulates the duration of the active migration phases,
the down-regulation of CXCR4b signalling by internalization limits the duration of
this phase. This way, receptor signalling contributes to the persistence of germ cell
migration, whereas receptor down-regulation enables the cells to stop and correct
their migration path close to the target where germ cells encounter the highest
chemokine signal.
Chemokine receptors are involved in directing cell migration in different processes
such as lymphocyte trafficking, cancer and in the development of the vascular
system. The C-terminal domain of many chemokine receptors was shown to be
essential for controlling receptor signalling and internalization. It would therefore be important to determine whether the role for receptor internalization in vivo as
described here (allowing periodical corrections to the migration route) and the
mechanisms involved (reducing the level of signalling) apply for those other events,
too. | eng |
| dcterms.abstract | Innerhalb des ersten Tages der embryonalen Entwicklung des Zebrafisches
erreichen die primordialen Keimzellen die Gonaden. In dieser Arbeit haben wir die
Kontroll-mechanismen untersucht, die die präzise Ziel-Ankunft dieser Zellen
ermöglichen.
Wir stellen fest, dass das Endoderm entgegen vorheriger Erkenntnisse in
Drosophila und Maus kein bevorzugtes Substrat für Keimzellmigration darstellt.
Stattdessen halten Zellen endodermalen Ursprungs in späteren Phasen der
Entwicklung die Teilung der beiden Keimzellverbände aufrecht. Was diese Art der
Positionierung primordialer Keimzellen im Zebrafisch ermöglicht, verbleibt jedoch
unbekannt und sollte Gegenstand weiterer Forschungen sein.
Während ihrer Wanderung zu den Gonadenanlagen wird die Richtung der
Wanderung durch einen Gradienten des Chemokins SDF-1a gesteuert, den
Keimzellen durch den in ihrer Zellmembran befindlichen Chemokinrezeptor
CXCR4b erkennen. Wir zeigen, dass C-terminale Steuerungsdomänen von
CXCR4b für die Reduktion der Rezeptoraktivität und der Rezeptorinternalisierung
verantwortlich sind. Mutationen, die die Internalisierung von CXCR4b verhindern,
stören die gerichtete Zellwanderung primordialer Keimzellen zu den Gonaden und
weisen daher auf einen in vivo Zusammenhang zwischen Rezeptorinternalisierung
und der Präzision von Zellwanderung hin. In unseren Versuchen verlängert
CXCR4b-Aktivität die Dauer aktiver Wanderungsphasen, Reduktion der Aktivität
von CXCR4b hingegen verkürzt diese Wanderungsphasen. Auf diese Art
unterstützt das Rezeptorsignal die anhaltende Wanderung der Zellen zu ihrem Ziel,
während die Reduktion der Rezeptoraktivität den Zellen eine Korrektur ihrer
Wanderungsrichtung nahe ihres Ziels erlaubt, einer Umgebung mit hoher
Signalkonzentration.
Chemokinrezeptoren sind in vielen gerichteten Migrationsprozessen involviert,
darunter in der Lymphozytenwanderung, dem invasen Krebswachstum und der
Metastasenbildung, sowie der Entwicklung und Ausformung des Gefäßsystems. Es
wäre von grossem Interesse, ob die C-terminale Domäne anderer
Chemokinrezeptoren die periodische Richtungskorrektur und Signalreduzierung in
vivo regulieren könnte. | ger |
| dcterms.accessRights | open access | |
| dcterms.creator | Minina, Sofia | |
| dc.contributor.corporatename | Kassel, Universität, FB 18, Naturwissenschaften, Institut für Biologie | |
| dc.contributor.referee | Schäfer, Mireille A. (Prof. Dr.) | |
| dc.contributor.referee | Schuh, Reinhard (PD Dr.) | |
| dc.date.examination | 2007-06-13 | |
